Sông Đông êm đềm miêu tả một giai đoạn lịch sử 10 năm từ 1912-1922 tập trung chủ yếu ở hai bờ sông Đông và một làng quê người Kozak ở ven sông. Truyện kể về số phận con người trong chiến tranh, sự đúng sai của những quyết định trong cuộc đời mỗi con người, quan niệm về tình yêu, hôn nhân và ngoại tình...

Chuyện khắc hoạ 10 năm cuộc đời của nhân vật Gregori Melekhov. Anh đem lòng yêu Aksinia, vợ một người hàng xóm. Để ngăn cản mối quan hệ này phát triển, gia đình Melekhov cưới Natalia cho Gregori. Để được sống bên nhau, Gregori và Aksinia cùng bỏ nhà đi làm thuê. Tủi nhục, phẫn uất vì bị chồng mới cưới ruồng bỏ, Natalia đã quyên sinh nhưng không chết....